研究发现抗葡萄膜黑色素瘤的小分子 Gαq/11 蛋白抑制剂

由特定突变引起的组成型激活的 G 蛋白介导多种恶性肿瘤的发展。在绝大多数葡萄膜黑色素瘤 (UM) 病例中，突变的 Gαq/11 被认为是致癌驱动因素，这使得直接靶向 Gαq/11 成为对抗 UM 的有希望的策略。

在这篇文章中，作者报告了作为 Gαq/11抑制剂的咪唑哌嗪衍生物的优化，并确定了 GQ262 具有改进的 Gαq/11 抑制活性和药物样特性。GQ262 在体外有效阻断 UM 细胞增殖和迁移。对凋亡相关蛋白、细胞外信号调节激酶 (ERK) 和 yes 相关蛋白 (YAP) 的分析表明，GQ262 通过直接靶向 Gαq/11 显着诱导 UM 细胞凋亡并破坏下游效应子。值得注意的是，GQ262在体内表现出出色的抗肿瘤功效，在测试剂量下具有良好的安全性。

这些发现连同 GQ262 的良好药代动力学表明，直接靶向 Gαq/11 可能是对抗葡萄膜黑色素瘤的有效策略。

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